2020年神经领域研究进展盘点丨梅斯述评
导语：2020年度神经领域的top10盘点来咯！
1. NATURE：感染是否会导致阿尔兹海默症？
Nature. 2020 Nov;587(7832):22-25. doi: 10.1038/d41586-020-03084-9.
数十年来，关于感染可能导致痴呆的理论一直在流传。在大量证据的支持下，大多数阿尔茨海默病的研究人员认为，关键的罪魁祸首是大脑中称为淀粉样蛋白的粘性分子，它们会凝成斑块并引起炎症，杀死神经元。
而越来越多的研究数据提示，淀粉样蛋白可能不单纯是有毒的废物，而是保护大脑免受感染的防御者。但是年龄或遗传因素会干扰系统的制衡，使淀粉样蛋白变成反派。
到目前为止，已经有多种细菌或微生物被认为能够诱发阿尔兹海默症，其中疱疹病毒是最常与阿尔兹海默症相关的病原体。神经遗传学家Rudolph Tanzi及其同事的研究小组针对它作出了更深一步的探究。在此之前，研究人员就已经发现，淀粉样β肽可以杀死试管中的8种常见致病微生物，包括肺炎链球菌和大肠杆菌。
Nature. 2018 Jul;559(7715):S4-S7. doi: 10.1038/d41586-018-05719-4.
但即便如此，仍有许多研究人员对此表示怀疑。英国爱丁堡大学的神经科学家Tara Spires-Jones说，尽管到目前为止的数据证实感染可能引起某些人患上阿尔兹海默症，但正常的衰老过程也是一种解释。她指出，衰老带来的脑补炎症才是老年痴呆症发生发展的最大风险因素。
当然，即便无法确定感染导致阿尔兹海默症患者的比例，感染理论也是成立的。只不过，细菌引起阿尔茨海默氏症的证据将是“最难提供的证据”。
2. BMJ：针灸用于无先兆发作性偏头痛预防的RCT研究
我国武汉同济医学院院长王伟教授领衔全国7家医院开展了考察针灸对无先兆发作性偏头痛患者预防治疗的效果。
2016.6-2018.11共有150名未经针刺治疗的无先兆发作性偏头痛患者参与。患者在日常护理基础上，随机接受20次人工真针穴位针灸或20次非穿透假针模拟对照，部分患者仅接受8周的日常护理。研究的主要终点为每月偏头痛天数和偏头痛发作次数变化。
患者的平均年龄为36.5岁，共有147人完成该研究。相比于模拟组，针灸组患者偏头痛天数在第13至20周显著减少，偏头痛发作在第17至20周显著减少。针灸组13-16周，偏头痛天数减少3.5天，而模拟组减少2.4天，17-20周后，变化为3.9 vs 2.2天。17-20周，针灸组偏头痛发作次数减少2.3次，对照组为1.6次。
该试验主要结果指标。BMJ. 2020; 368: m697. doi: 10.1136/bmj.m697.
研究者认为，针灸对无先兆发作性偏头痛患者具有一定的预防作用，可减少每月偏头痛天数和偏头痛发作频率，在今后的相关指南中应予以考虑。
3. SCIENCE：亨廷顿病会改变人类神经发育
亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病。患者早期症状往往是情绪或智力方面的轻微改变，接着是步伐不协调和不稳定。随着疾病的进展，身体运动的不协调变得更加明显，并逐渐发展到运动困难，言语障碍以及痴呆症。罹患此症患者的具体症状会有所不同，但大多数症状在30到50岁之间出现。
Science. 2020 Aug 14;369(6505):787-793. Doi: 10.1126/science.aax3338
目前，小鼠研究和对无症状突变携带者的神经影像学研究都表明，亨廷顿病可能会影响神经发育。
为了证明上述结论，法国拉特龙什神经病学研究所的研究人员检测了携带亨廷顿病突变的人类胎儿（妊娠13周）的组织。发现这些组织在发育的皮层中表现出明显的异常，包括突变的亨廷顿蛋白和交界复合物蛋白的错位，神经原细胞极性和分化的缺陷，异常的纤毛发生，以及有丝分裂和细胞周期进展的变化。
随后，在亨廷顿病小鼠胚胎中也观察到了同样的现象。研究人员认为，这些异常可能与祖细胞核间迁移的缺陷有关。因此，亨廷顿病可能存在神经发育异常，而不仅仅是一种退行性疾病。
4. JAMA & JAMA Psychiatry：维生素D不能预防抑郁症，而序贯心理联合治疗或能有效预防
研究已经表明，血液中维生素D（25-羟基维生素D）水平低与晚年抑郁风险高相关，使用维生素D可以带来抗抑郁及抗焦虑样效应，但大部分研究未能确立维生素D抗抑郁焦虑样症状的神经保护效应的机制。
8月4日，来自美国麻省总医院的研究团队发表在JAMA上的迄今最大的RCT研究对维生素D是否能够治疗抑郁焦虑的问题进行了最终定论。
JAMA. 2020 Aug 4;324(5):471-480. doi: 10.1001/jama.2020.10224.
这项研究名为VITAL- DEP（维生素D和ω-3试验中抑郁症终点预防），是VITAL的一项辅助研究，VITAL是一项针对美国近2.6万人的心血管疾病和癌症预防的随机临床试验。
在该研究中，18353名没有任何临床抑郁症迹象的男性和女性测试了维生素D是否可以防止他们变得抑郁。结果发现，服用活性维生素D的参与者和服用安慰剂的参与者患抑郁症或临床相关抑郁症的风险没有显著差异，而且随着时间的推移，两组患者的情绪得分也没有显著差异。
由此可见，维生素D补充剂并不能预防中年或老年的抑郁症。
JAMA Psychiatry. 2020 Nov 25;e203650. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3650.
另一方面，药物和心理序贯联合治疗在重度抑郁症预防和治疗方面的作用被肯定。11月28日，JAMA Psychiatry发表的一项最新的荟萃分析发现，在急性期药物治疗有反应后序贯给予心理治疗，无论是单独治疗还是联合抗抑郁药物（ADM）治疗，都与降低重度抑郁症（MDD）的复发风险有关。
序贯模式在临床实践中引入了一种观念转变。治疗目标取决于患者对第一个疗程的反应。它允许已经接受ADM治疗的患者根据抑郁疾病的发展阶段进行随机选择替代治疗方案，而不是简单地进行横断面诊断分类。因此，在MDD急性期成功给予ADM后，序贯的心理治疗整合似乎是一种有效的策略，在预防复发方面效果较为理想。
5. NEJM：脑梗后跨过溶栓直接取栓，有望改写临床指南
5月7日，由海军军医大学附属长海医院神经外科主任刘建民教授领衔的课题“中国急性大血管闭塞性缺血性卒中直接动脉治疗的疗效评估：一个前瞻性多中心随机对照研究”，在线发表在NEJM杂志上，引起国内外学术界的轰动。
N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):1981-1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123.
国际知名脑血管疾病专家、亚太卒中机构前主席克雷格·安德森（Craig Anderson）教授称赞道：“这项研究开辟了急性缺血性卒中治疗的新天地，研究质量极高，为未来临床研究的执行设立了新标杆。”
脑卒中是当今影响人类健康、各国共同关注的严重疾病，也是临床最为常见的急危重症之一。根据近20年监测结果显示，中国每年因脑卒中死亡人数高达200多万，并以接近9%的年增长率持续上升，发展为国人死因排行榜的头号杀手、成人致残的第一位病因。
目前国内治疗脑血管疾病的现代化技术设备与美国、德国、澳大利亚等西方发达国家相差无几，但畅通有效的卒中治疗单元可及率还不到20%，而美国高达70%以上。这与固有学科划分、区域转诊不畅、患者缺乏足够认识等限制以及融合静脉溶栓、动脉取栓的综合疗法在实际操作过程中不够理想有关。
为此，自2016年起，刘建民教授率领团队大胆闯、自主改、埋头干，与荷兰MR CLEAN团队开展合作，约定同时在中荷两国启动相似研究，探索对于颅内大动脉闭塞导致的急性脑梗死患者是否可以跨过静脉溶栓进行直接取栓治疗。
该课题组筛选了发病在4.5小时以内适合静脉溶栓的1586急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，最终纳入656例按照1:1的比例随机分配至单独直接血管内机械取栓治疗组（简称直接取栓组）和静脉注射药物阿替普酶溶栓后再动脉取栓组（简称联合治疗组）。
两组患者治疗90天后mRS得分。doi: 10.1056/NEJMoa2001123.
研究结果显示，直接取栓治疗并不比静脉注射溶栓药物后进行动脉取栓治疗效果差：血管成功再通率直接取栓组低于联合治疗组5.1%，差异不明显；而90天内病人死亡率直接取栓组低于联合治疗组1.1%。
“敢于打破常规，尝试直接取栓”，中华预防医学会会长、中国工程院院士王陇德教授评述这项临床研究的创新性设计，“有助于我国脑血管疾病诊疗的长远进步。”
该研究结果有望进一步简化现有卒中救治流程，提高急性大血管闭塞性缺血性卒中救治效率，相对传统疗法，患者如果选择直接取栓，更节省救治时间，费用也随之降低。该项研究基于紧密的国际合作，所有试验均由中国医生在国内进行，大大丰富完善了亚裔人种的病例数据库，为世界急性卒中诊治贡献中国智慧与力量。
6. Nature：胶质母细胞瘤进展，新途径可避开血脑屏障,显著延长生存期！
胶质母细胞瘤(GBM)是最为常见且难以治愈的原发性脑部肿瘤，患者术后预后普遍不佳，即使有放疗相助，患者5年生存率仍然低于10%。肿瘤免疫治疗的发展给多种不治之症的治疗带来了新希望，但大脑独特的免疫环境将大多数治疗药物拦截在外，导致该疗法在GBM治疗领域裹足不前。
今年1月15日，耶鲁大学的研究人员发表在Nature杂志上的研究声称，他们发现了一条可顺利将免疫药物送至GBM病灶的新途径。研究者避开了血脑屏障的围追堵截，转而大幅度激活脑膜淋巴管系统，并将免疫治疗药物通过脑膜淋巴管输送入脑，最终成功诱导GBM内产生剧烈免疫反应，显著延长了GBM实验动物的生存期。他们指出，该途径或许可助力GBM治疗柳暗花明！
众所周知，血脑屏障可以控制血浆各种溶质的选择通透性，是维持中枢神经系统内环境稳定的结构基础。但当大脑内部发生病变时，药物作为“外来者”也自然而然的被拒之门外，使得治疗常常事倍功半。
于是研究人员决定另辟蹊径。考虑到大脑没有自己的淋巴网络，但是脑膜却有淋巴血管网络，即脑膜淋巴管系统。脑膜淋巴管系统多在个体出生后不久在血管内皮生长因子C（VEGF-C）的刺激下形成。
人类和小鼠GBM与VEGF-C表达谱的相关性。Nature. 2020 Jan;577(7792):689-694. doi: 10.1038/s41586-019-1912-x.
研究人员先将VEGF-C引入没有药物治疗的GBM小鼠的脑脊液中，发现脑部肿瘤的T细胞反应水平一定程度增加，这就意味着脑膜淋巴管系统的活化可促进T细胞向大脑的转移。而当VEGF-C与免疫系统检查点抑制剂联合使用时，GBM小鼠脑脊液中可检测到令人满意的免疫药物浓度，T细胞反应剧烈，小鼠的生存期显著延长。这就意味着VEGF-C对脑膜淋巴管系统的高水平活化有助于免疫检查点抑制剂对GBM的靶向作用。
这项研究为GBM免疫治疗开拓了一个新的研究方向，将药物递送方式从“穿过血脑屏障”中解放出来，转而“绕过血脑屏障”，为提高免疫治疗疗效、减少毒副作用提供更多选择，有望让GBM的免疫治疗柳暗花明。假以时日，这些结果或许可成为GBM患者摆脱病魔的新希望，我们静待佳音。
7. Cell: 耶鲁、哈佛颠覆性新发现：抵抗肠道感染，神经系统是关键！
肠道黏膜屏障免疫是维持微生物菌群共生和预防侵入性细菌感染的重要途径。目前，科学家普遍认为，肠道免疫系统细胞和上皮细胞之间高度协调性的信息交换是维持肠道菌群能与免疫系统和平共存的关键。
然而，来自耶鲁和哈佛医学院的科学家合作研究发现，肠道神经系统（ENS）比免疫细胞和上皮细胞在管理细菌入侵方面发挥着更为重要的作用。相关新发现公布在1月9日在Cell杂志上。
Cell. 2020 Jan 9;180(1):50-63.e12. doi: 10.1016/j.cell.2019.12.016.
研究人员借助共聚焦显微镜和单分子荧光原位mRNA杂交（smFISH）技术，观察到肠道神经元产生细胞因子IL-18。随后，敲除肠神经元而保留免疫细胞和上皮细胞中的IL-18基因即使小鼠更易感染鼠伤寒沙门氏菌（S.t.）。进一步RNA和单细胞测序发现，肠道神经元IL-18是维持细胞稳态及产生抗菌蛋白所必需的。
综上，鉴于神经系统能够长距离通讯，神经细胞在防御病原体中的关键作用是有意义的。这些发现提供了探索干预神经系统感染的新途径。
8. Nature：一种单一的设计性DNA药物治疗有望完全治愈帕金森症！
美国加州大学圣地亚哥医学院的付向东教授一直致力于一种名为PTB蛋白的研究，这种蛋白以结合RNA并影响细胞中关键基因的“激活”或“沉默”而出名。近日，付教授团队的研究发现：仅仅抑制或删除一个基因，即编码PTB的基因，就能将几种类型的小鼠细胞直接转化为神经元，便能使老鼠的帕金森氏症症状完全消失。相关结果发表在6月24日的Nature杂志上。
反义寡核苷酸，也被称为设计性DNA药物，是神经退行性疾病和神经肌肉疾病研究的一种行之有效的方法，也是治疗脊髓性肌萎缩症和其他几种目前正在临床试验中的疗法的基础。
研究人员将PTB反义寡核苷酸直接应用于小鼠的中脑，中脑负责调节运动控制和奖励行为，而在帕金森病中，中脑通常会失去产生多巴胺的神经元。对照组小鼠接受空病毒或不相关反义序列的模拟治疗。
在接受治疗的小鼠中，一小部分星形胶质细胞转化为神经元，使神经元数量增加约30%。多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。更重要的是，神经元得到生长并将这一过程延申到大脑的其他部位。对照组小鼠则没有变化。
补充丢失的DA神经元可以逆转帕金森表型。Nature. 2020 Jun;582(7813):550-556. doi: 10.1038/s41586-020-2388-4.
通过两种不同的肢体运动和反应测量，治疗后的小鼠在一次治疗后的三个月内完全恢复正常，并且在其余生中完全没有帕金森氏症的症状。相比之下，对照组小鼠没有改善。
此后，该研究小组将优化他们的方法，在帕金森氏症的小鼠模型中进行测试并进一步通过临床试验来验证这一方法。我们可以期待，该疗法有望作为帕金森氏症，以及其他神经退行性疾病的治疗方法，如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病和中风。
9. Science：发现一种罕见的痴呆症基因，为治疗阿尔兹海默症等疾病开辟新道路
研究表明，特定的常染色体显性突变可导致阿尔茨海默症相关的病理tau蛋白的产生或聚集。然而，人类对于哪些内源性分解因子在神经退行性疾病中发挥了病因作用仍知之甚少。
11月20日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 杂志发表研究发现了一种新的、罕见的痴呆症基因。这一发现也揭示了导致tau蛋白在大脑中形成的新途径，并为阿尔茨海默病症以及其他其他及与之相关的神经退行性疾病开辟了新的治疗道路！
Science. 2020 Nov 20;370(6519):eaay8826. doi: 10.1126/science.aay8826.
上面我们已经提到，阿尔茨海默病是一种以大脑tau蛋白堆积为特征的神经退行性病。在此项研究中，研究人员对一些患有未知神经退行性疾病的、已故捐赠者的脑组织样本进行检查后，发现在大脑中含缬酪肽蛋白（VCP）基因发生了一种新的突变，患者的退化脑区产生病理tau蛋白，并形成神经元空洞——也被称为空泡（vacuole）。该新发现的疾病被命名为vacuolar Taupathy（VT）。
VCP是一种重要的基因，在中枢神经系统细胞中表达，其编码的VCP蛋白是AAA+蛋白家族（与多种细胞活性相关的ATP酶）的一员，该蛋白利用ATP水解产生的能量从各种大分子复合物中分离蛋白质。
随后，研究人员观察到VT中的tau蛋白与阿尔茨海默病中的tau蛋白聚集物非常相似。基于这些相似性，研究团队进一步探究发现VCP突变可以导致tau蛋白的病理聚集，并尝试以此为基点找到治疗这种疾病乃至其他神经退行性疾病的方法。
总的来说，该研究报道了一种以前从未见过的神经退行性疾病模式，以及一种以前从未描述过的突变，罕见的遗传病通常可以帮助我们了解并治疗更普遍的疾病。如果能够提高VCP的活性，就可以帮助分解蛋白质聚合体，例如tau蛋白聚集。
因此，开发以VCP为靶点的药物将是一条极具潜力的治疗途径，并有望减缓患者的疾病进展甚至彻底逆转阿尔茨海默病等神经退行性疾病。
10. PNAS：新发现：抗疟疾药物苯芴醇有望治疗脑肿瘤
多发性胶质母细胞瘤(GBM)是大脑中的一种侵袭性癌症，通常具有致命性。但VCU梅西癌症中心和VCU分子医学研究所(VIMM)研究人员的新发现——通过添加苯芴醇，一种FDA批准的用于治疗疟疾的药物，有望提高当前最常见的治疗方法的有效性。
目前GBM的标准治疗包括放疗和替莫唑胺化疗，但耐药情况十分常见。此外，接受标准治疗的GBM患者5年生存率不到6%，且尚没有有效的方法可以防止复发。
5月14日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上的研究报道了一种抗疟药物苯芴醇用于治疗GBM的新用途。研究发现，苯芴醇能有效抑制一种参与癌症发展和扩散的基因因子Fli-1，后者是控制多形性胶质母细胞瘤对化疗和替莫唑胺的耐药性的关键因子。
苯芴醇与Fli-1的相互作用。Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 2;117(22):12324-12331. doi: 10.1073/pnas.1921531117.
具体说来，在体外研究中，苯芴醇能杀死癌细胞并抑制肿瘤细胞生长，且这种作用在对放疗和替莫唑胺敏感的成纤维细胞瘤和对放疗和替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤中均有效。而在大脑中含有移植的人类GBM的小鼠中，苯芴醇也能抑制耐药肿瘤的生长。
随后，研究人员还发现了HSPB1，一个受Fli-1调节的蛋白。该研究进一步提供了苯芴醇抑制Fli-1/HSPB1的真实依据。
此外，细胞外基质（ECM）重塑和上皮-间充质转化（EMT）是胶质母细胞瘤侵袭和扩散的两个关键过程，是调节胶质母细胞瘤抗放化疗能力的重要因素。这两个过程也受Fli-1调控，并被苯芴醇抑制。
苯芴醇介导的抑制HSPB1及其上游Fli-1的示意图
除胶质母细胞瘤外，Fli-1的表达在黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌和其他癌症中也可见到，这表明阻断Fli-1的促癌作用也可能对其他癌症患者有所帮助。总之，该研究的结果证实，苯芴醇可能具有比治疗GBM更广泛的意义。
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